لا يزال السبب الحقيقي للمرض مجهولاً، ولكن روليتر ورفاقه أثبتوا عن طريق إجراء التصوير بالأمواج فوق الصوتية أن المرض غير موجود عند الولادة بل يتطور لاحقاً. كما أظهرت الدراسة الصدوية أن المرض تحت السريري يترافق مع إقياءات بسيطة مع تراجع تدريجي للأعراض. كما تتراجع الأعراض في الحالات القليلة التي بقيت على قيد الحياة لما بعد الشهر الثالث من الحياة 

وضعت عدة فرضيات لتفسير أسباب المرض:

1. اقترح لين في عام 1960 أن خثرات الحليب المدفوعة بحركات المعدة الحيوية ضمن قناة بوّابية ضيّقة تسبب وذمة تساهم في تضيّق لمعة البوّاب، مما يسبب ضخامة العضلات المعدية والبوّابية. بينما يبدو أن السبب البدئي هو الوذمة أو التشنج غير الواضح للعضلة الغارية البوّابية, ويبدو واضحاً أن حلقة معيبة تتأسس وتساهم في تطور الانسداد الشديد للقناة البوّابية.
2. اقترح أن ارتفاع غاسترين الدم المترافق مع فرط الحموضة المعدية هو عمل مهم في حدوث المرض إلا أنه تم إثبات حدوث ذلك عند الأطفال الأسوياء كما أن ارتفاع غاسترين الدم يحدث نتيجة للانسداد وليس سبباً له.
3. لوحظ وجود ارتفاع في البروستاغلانديناتPGE2, PGF2 وكلاهما يزيدان من قدرة العضلات الملساء على التقلص، والذي لوحظ عند الرضع المصابين بالمرض. كما وجد أن الرضع الذين عولجوا بالبروستاغلاندين لإبقاء القناة الشريانية مفتوحة زادت لديهم نسبة حدوث المرض .

وبالمقابل ذكرت حالة من تضيّق عضلة البواب الضخامي تالية لاستخدام الاندوميتياسين عند رضيعة مصابة برتق مريئي. ويعتقد أن تسمك عضلة البواب كان تالياً للانسداد والذي سببه فرط تصنع مخاطية البواب.

4. كما اقترح غياب تعصيب معوي يتأثر. وبشكل خاص بالعصبونات الولوعة بالفضة والتي تتأثر بشكل بدئي في معظم الحالات .
5. الآلية الخمجية: إن بعض المظاهر الوبائية تقترح الخمج بشدة مثل سيطرة الإصابة بين الذكور والاختلاف بين الفئات الاجتماعية والتوزع الفصلي للمرض (الأكثر شيوعاً في الشتاء) والانخفاض في معدل الحدوث الذي ذكرته بعض الدراسات.

كلها تقترح دوراً للهيليكوباكتر(H. P) في الآلية الإمراضية, وكذلك فإن وجود الأعراض (الإقياء الدموي والتهاب المري) كلها تتفق مع خمج الـ (H. P).

وأخيراً فإن الأطفال المصابين بالمرض أكثر عرضة للإصابة بمشاكل هضمية مرافقة مستقبلاً للقرحة الهضمية والتي تعتبر الـ(H. P) عاملاً رئيسياً مسبباً لها.

6. هناك ترافق بين المرض و كل ممايلي:

• زيادة حجم الخلايا العضلية الملساء عند مرضى تضيّق البواب الضخامي.
• وجود فرط تنسج مخاطية المعدة.
• التهاب المعدة والأمعاء بالإيوزيناتEosinophilic gastroenteritis.
• بوليبات الغار.
• الرضع ذوي الزمرة الدموية B وO.
• بدراسة خزعات من العضلة البوّابية وجد زيادة في الألياف المرنة ومكونات الايلاستين عند مرضى IHPS مما يقترح له دوراً من الأمراضية.
• المعالجة بالاريترومايسين عند الوالدين فقد:

• أظهرت دراسة أجريت في U. S. A أثر جائحة من السعال الديكي في أحد المشافي، إذ تم استخدام الاريترومايسين فيه للوقاية عند 200 وليد. لوحظ ازدياد تشخيص IHPS لديهم.
• إن خطر الحدوث يكون أعظماً لدى الرضع الذين تناولوا الدواء من الأسبوعين الأولين للحياة.
• وبالنسبة للكلارتيرومايسينو الأريترومايسين لم يعرف حتى الآن ما إذا كان لديهم الخطورة نفسها لإحداث الـIHPS.
• كما أن هناك ترافقاً بين الـIHPS واستعمال الارتيرومايسين من قبل الأمهات المرضعات في حال الإرضاع الوالدي .

• وجود نقص في خميرة Pyloric Nitric Oxide Syntethase (وهي عامل مرضي للعضلات الملساء) عند مرضى IHPS قد يكون مسؤولاً عن تشنج البواب ويقود الـIHPS.
• مشاهدة المرض عند التوائم وحيدة الأمشاج أكثر منه عند التوائم ثنائية الأمشاج.
• المادة P وهي ببتيد عصبي مسؤول عن تقلص العضلات الداخلية ويسبب تشنج مزمن في البواب, مما يؤدي في النهاية إلى ضخامة عضلية مفرطة وهذا الببتيد موجود بتراكيز عالية في عضلة البوّاب عند مرضىIHPS كما وجد ارتفاع فيNeurotensineEnteroglucagon دون أن يحدد دورها بعد
• وجد أنVIP(Vusoactive intestinal peptide) بتركيز عالٍ في البوّاب والذي يشير إلى أنه قد يلعب دوراً في آلية عمل مصرة البواب.